El edificio, que a partir del siglo XV ya se conocía como Casone del Sale, formaba parte de la cadena de explotación de las salinas pontificias de Ostia. En origen era una estructura cubierta por un tejado a dos aguas, dotada de una capa de aire intermedia debajo del suelo que la aislaba de la humedad. Después de un periodo de abandono, en los años 1865-1867 el edificio fue restaurado por encargo del Papa Pío IX para habilitarlo como museo y en esta fase se realizó la fachada actual neoclásica. Sin embargo, las colecciones museales ostienses se expusieron en el Castillo de Julio II hasta los años 30, cuando gracias a las obras acometidas por el entonces Director de las Excavaciones Guido Calza, el complejo fue convertido en sala de exposiciones. Al acto de inauguración, celebrado el 2 de noviembre de 1934, asistió Mussolini. Todavía hoy el edificio acoge el Museo Ostiense y las oficinas del Parque.