À l'époque constantinienne, entre 313 et 314, Portus acquit une pleine autonomie administrative et pris le nom de civitas Flavia Costantiniana Portuensis. La ville, siège d'une communauté chrétienne florissante, devint un diocèse. La première phase de la Basilica Portuense (Basilique de Portus) et la construction d'entrepôts dans la zone de l'Antemurale sont attestées au cours du IVe siècle ap. J.-C., tandis qu'une intense activité commerciale est documentée jusqu'au milieu du Ve siècle ap. J.-C. Vers 480 ap. J.-C., un circuit de murs défensifs fut construit pour protéger l’arrière-port des tempêtes de mer. Au VIe siècle ap. J.-C., le bassin de Claude était en grande partie ensablé, tandis que les entrepôts, progressivement abandonnés, furent en partie occupés par des sépultures. Comme le rapporte Procope de Césarée, pendant les guerres gothiques (535-553 ap. J.-C.), le port fut le centre de violents affrontements entre Ostrogoths et Byzantins, qui s'en disputaient le contrôle. Finalement, une fois les Byzantins installés pour de bon, le Palazzo Imperiale (Palais Impérial) et ses alentours furent démolis et le cœur administratif de la ville se déplaça dans la zone autour de la Basilica Portuense, qui fut habitée au moins jusqu'au XIIIe siècle.
Reconstitution d’une vue aérienne du Porto di Claudio et du Porto di Traiano dans l’Antiquité tardive
(Portus Project/Artas Media)