L’édifice, connu dès le XVe siècle comme le Casone del Sale (entrepôt de sel), était lié à l’exploitation des salines papales d’Ostie. Il se présentait à l’origine comme une structure couverte par un toit à double pente, dotée d’un vide sanitaire pour protéger de l’humidité. Après une période d’abandon, l’édifice fut restauré en 1865-1867 sur commande du pape Pie IX pour servir de musée ; c’est de cette époque que date l’actuelle façade néoclassique. Les collections muséales d’Ostie furent cependant exposées auprès de la Forteresse d’Ostie jusqu’aux années 30, quand, grâce aux travaux réalisés par Guido Calza, Directeur des fouilles de l’époque, le bâtiment devint enfin un espace d’exposition. L’inauguration eut lieu en présence de Mussolini le 2 novembre 1934 ; l’édifice continue à accueillir de nos jours le Museo Ostiense et les bureaux du Parc.