L’edificio, noto già a partire dal XV secolo come Casone del Sale, era collegato allo sfruttamento delle saline pontificie di Ostia. Inizialmente si presentava come una struttura coperta da un tetto a doppio spiovente, dotata di un’intercapedine sotto il pavimento contro l’umidità. Dopo una fase di abbandono, negli anni 1865-1867 l’edificio fu restaurato su commissione di Papa Pio IX per essere adibito a museo; in questa fase fu realizzata l’attuale facciata neoclassica. Le collezioni museali ostiensi furono tuttavia esposte al Castello di Giulio II fino agli anni ’30 quando, grazie ai lavori compiuti dall’allora Direttore degli Scavi Guido Calza, il complesso acquisì la funzione di sede espositiva. L’inaugurazione avvenne alla presenza di Mussolini il 2 novembre 1934; a tutt’oggi l’edificio ospita il Museo Ostiense e gli uffici del Parco.