In de tijd van Constantijn, tussen 313 en 314 n.Chr., kreeg Portus volledige bestuurlijke autonomie en nam het de naam civitas Flavia Costantiniana Portuensis aan. De stad was zetel van een bloeiende christelijke gemeenschap en werd een bisdom. De eerste levensfase van de Basilica Portuense en de bouw van pakhuizen in het gebied van de Antemurale zijn in de loop van de 4e eeuw n.Chr. aangetoond, terwijl de intense commerciële activiteit tot het midden van de 5e eeuw n.Chr. wordt gedocumenteerd. Om en nabij 480 n.Chr. werd een circuit van verdedigingsmuren gebouwd om het binnenste deel van de haven te beschermen tegen aanvallen vanuit zee. In de 6e eeuw n.Chr. was het bassin van Claudius inmiddels grotendeels dichtgeslibd, terwijl de geleidelijk aan in verval geraakte pakhuizen voor een deel werden gebruikt als begraafplaats. Procopius van Caesarea vermeldt dat de haven tijdens de gotische oorlogen (535-553 n.Chr.) het centrum was van zware gevechten tussen de Ostrogoten en Byzantijnen, die er de controle over betwistten. Tijdens de stabiele Byzantijnse aanwezigheid, werden tenslotte het Keizerlijk Paleis en de omliggende gebieden afgebroken en verhuisde het administratieve hart van de stad naar het gebied rondom de Basilica Portuense, dat in ieder geval tot de 13e eeuw werd gebruikt.
Luchtfotoreconstructie van de havens van Claudius en Trajanus in de late oudheid
(Portus Project/Artas Media)