Za rządów cesarza Konstantyna, między 313 a 314 rokiem n.e., Portus uzyskało pełną autonomię administracyjną i przyjęło nazwę civitas Flavia Costantiniana Portuensis. Miasto, będące siedzibą kwitnącej społeczności chrześcijańskiej, stało się diecezją. Jak wynika z dokumentów, w IV wieku n.e. zaczęto korzystać z Bazyliki Portuense oraz rozpoczęto budowę magazynów w strefie przedmurza, a intensywna działalność handlowa miasta trwała do połowy V wieku n.e. Około 480 roku n.e. wzniesiono pas murów obronnych, mających chronić wewnętrzną część portu przed atakami od strony morza. W VI wieku n.e. basen Klaudiusza uległ w dużej mierze zamuleniu, a stopniowo opuszczane magazyny zaczęto wykorzystywać jako miejsce pochówku. Jak podaje Prokopiusz z Cezarei, w czasie tzw. wojen gockich (535-553 n.e.) w porcie toczyły się gwałtowne starcia między Ostrogotami i Bizantyjczykami, walczącymi o kontrolę nad tym terenem. Wraz z ustabilizowaniem się władzy Bizancjum, Palazzo Imperiale i pobliskie obiekty zostały wyburzone, a administracyjne centrum miasta przeniesiono do strefy Bazyliki Portuense, wykorzystywanej co najmniej do XIII wieku.
Rekonstrukcyjny widok z lotu ptaka na Port Klaudiusza i Port Trajana w okresie późnego antyku
(Portus Project/Artas Media)