O edifício, conhecido desde o século XV como Casone del Sale (Grande casa do sal) estava ligado à exploração das salinas pontifícias de Óstia. Inicialmente, apresentava-se como uma estrutura coberta por um telhado de duas águas, com uma cavidade debaixo do piso para evitar humidade. Após um período de abandono, entre 1865 e 1867 o edifício foi restaurado por encomenda do Papa Pio IX para ser utilizado como museu; nesta fase foi realizada a atual fachada neoclássica. No entanto, as coleções do museu de Óstia foram expostas no Castelo de Júlio II até a década de 30, quando, graças aos trabalhos realizados pelo então Diretor das Escavações Guido Calza, o complexo se tornou um centro de exposições. A inauguração foi feita com a presença de Mussolini a 2 de Novembro de 1934; ainda hoje o edifício hospeda o Museo Ostiense e os escritórios do Parque.